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    腫瘤個性化免疫治療—基于NGS和生信算法篩選腫瘤新抗原Neoantigen
    新聞類型:最新進展    發布日期:2021-02-07 10:29:32

            準確預測腫瘤新抗原(Neoantigen),就是要通過算法結合NGS測序和相關生信的方法,推演出體細胞DNA突變產生的免疫原性多肽(immunogenic peptides )。即,決定腫瘤表位新生抗原免疫原性(tumor epitope immunogenicity)的推演方法和實現過程。

    什么是Neoantigen,為什么要篩選出他們?

            腫瘤免疫治療中影響 Immune checkpoint inhibitor(免疫檢查點抑制劑)的有效生物標志物包括:PD-L1,MSI,dMMR,TMB,Neoantigen等,更多反映免疫療效的生物標志物還在不斷的研究與試驗中。

            腫瘤細胞在其發生發展過程中,會產生很多基因突變,包含同義突變和非同義突變,其中非同義突變會改變氨基酸編碼序列,導致腫瘤細胞表達正常細胞所沒有的異常蛋白。這些蛋白質,很有可能也會激活免疫系統,并引來免疫系統對腫瘤細胞的攻擊。這些由腫瘤細胞基因突變所產生的能夠激活免疫系統(能被活化的T細胞所識別)的異常蛋白質(即誘發免疫反應的抗原),當它們同MHC I分子結合被展示到細胞表面,就可能引發免疫系統的抗腫瘤反應。就是新生抗原,Neoantigen。

            為此,2020年,來自美國和荷蘭的研究人員,聯合成立了腫瘤新生抗原篩選聯盟(Tumor Neoantigen Selection Alliance,TESLA),該聯盟的成員使用樣本來自3個轉移性黑色素瘤患者和3個非小細胞癌癥患者。按照同樣的流程,但是根據自己實驗室的生信算法進行預測:

    1. 1)向每個lab提供相同的個體腫瘤外顯子組測序(WES),RNA測序和臨床HLA分型數據;

    2. 2)每個來吧利用該數據分別預測新生表位,并對新生表位與相關MHC I的結合及引發免疫反應的能力排序;

    3. 3)對預測中高排位的多肽(pMHC)做體外結合測試和多肽免疫反應測試。

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    4. 通過分享數據,找出了608個多肽進行測試,其中37個(6%)具備表位新生抗原免疫原性。結果顯示免疫原性pMHC有顯著更強的結合親和度,腫瘤表達豐度,結合穩定性和更弱的疏水性。概況來說,免疫原性有4種典型特征,分別是高結合親和度,高腫瘤豐度,高結合穩定性和多肽識別性。該TESLA聯盟運用這四種特征,可以排除98%的無免疫原性多肽,并保留45%具有免疫原性的多肽。

    案例:

    Achilles Therapeutics現已成為臨床階段的生物技術公司,獲得監管部門的批準,開始其肺癌治療的1/2期臨床試驗。該公司正在開發針對腫瘤"新抗原"的個性化T細胞療法。Achilles的治療方案是腫瘤免疫療法的一種形式,該公司通過DNA測序數據和生物信息學來識別腫瘤患者體內個性化的新抗原,從患者自身腫瘤樣本中分離的腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL),然后在體外將這些TIL細胞制備成靶向腫瘤新抗原特異性的cNeT細胞。擴增細胞數量后,再將這些個性化細胞回輸到患者體內發揮治療作用。理論上該療法靶向并破壞腫瘤而不損害健康組織。

    Achilles在一份聲明中說:"這些T細胞已被編程入侵并攻擊腫瘤,臨床前研究已表明擴增回輸TIL細胞可以發揮持久高效的抗腫瘤作用。"


    參考文獻:

    1.  Waldman AD, Fritz JM, Lenardo MJ. A guide to cancer immunotherapy: from T cell basic science to clinical practice. Nat Rev Immunol. 2020;20(11):651-668. doi:10.1038/s41577-020-0306-5;

    2. Daniel KW. et al. Key Parameters of Tumor Epitope Immunogenicity Revealed Through a Consortium Approach Improve Neoantigen Prediction  Cell. 2020 Oct 29;183(3):818-834.e13. doi: 10.1016/j.cell.2020.09.015.

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